Амезопан (Amesopan)

Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ для приема внутрь, в том числе тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста (VEGFR) -1, 2, 3, ре­цепторов фактора роста тромбоцитов (РОСРК)-альфа и бета, рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) -1 и -3, рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также Т-клеточной киназы, индуцируемой интерлейкином 2 (Itk), лейкоцитспецифической протеин-тирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-p. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорили­рование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных. Значения ингибирующей кон­центрации в 50 % (IC50) при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фак­тора роста сосудов, фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Всасывание

Максимальная концентрация (С_mах) пазопаниба, в среднем, достигается через 2-4 часа после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC). При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значения AUC и С_mах составляли 1,037 ч х мкг/мл и 58,1 мкг/мл (эквива­лентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUC и С_mах не наблюда­лось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Применение пазопа­ниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и С_mах. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC(0-72) и С_mах приблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение tmax (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) приблизительно на 1,5 часа по сравнению с применением в виде целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. В связи с вышесказанным таблетки пазопаниба не следует измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99 % вне зависи­мости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1A2 и CYP2C8.

Выведение

Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения (ti/г) 30,9 часа после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в ос­новном через кишечник, и только менее 4 % принятой дозы выводится почками.

Фармакокинетика в особых случаях

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (КК) (30-150 мл/мин).

Не ожидается изменения системной экспозиции пазопаниба у пациентов с КК ≥ 30 мл/мин, в связи с чем коррекции дозы у пациентов данной категории не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой сте­пени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) независимо от активности АЛТ) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (С_mах 30,9 мкг/мл, (12,5-47,3 мкг/мл) и AUC(0-24) 841,8 мкг х ч/мл (600,4-1078 мкг х ч/мл)) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функ­цией печени (С_mах 49,4 мкг/мл (17,1-85,7 мкг/м) и AUC(0-24) 888,2 мкг х ч/мл (345,5-1482 мкг х ч/мл)).

Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функ­ции печени (повышение концентрации билирубина от полутора до трех раз выше ВГН неза­висимо от активности АЛТ) составляла 200 мг один раз в сутки. Средние значения С_mах (22,4 мкг/мл (6,4-32,9 мкг/мл)) и AUC(0-24) (350,0 мкг х ч/мл (131,8-487,7 мкг * ч/мл)) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45% и 39% соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема препарата в дозе 800 мг один раз в сутки. Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в три раза превышает ВГН, независимо от активности АЛТ), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано (см. раздел «Противопоказания»).

Лечение распространенного почечно-клеточного рака (ПКР).

Лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

• Повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту пре­парата.
• Нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных).
• Нарушение функции почек тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных).
• Одновременное применение с другими противоопухолевыми препаратами.
• Беременность и период кормления грудью.
• Детский возраст (в связи с недостаточностью данных).

Применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести; заболеваниями желудочно-кишечного тракта; заболеваниями сердечно­сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желу­дочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QT); цереброваскулярными заболева­ниями; артериальным тромбозом; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, а также у пациентов, несущих аллель HLA- В*57:01 (см. раздел «Особые указания»).

Противопоказано применение пазопаниба при беременности и в период грудного вскарм­ливания.

Беременность

По данным исследований на животных и исходя из механизма действия, пазопаниб может наносить вред плоду при применении у беременных. В исследованиях у животных пазопа­ниб вызывал самопроизвольное прерывание беременности и оказывал тератогенный эф­фект у крыс и кроликов при системной экспозиции меньшей, чем при применении в макси­мальной рекомендованной дозе у человека - 800 мг (исходя из AUC).

Следует информировать беременных, а также пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о потенциальном риске для плода.

Лактация

Неизвестно, проникает ли пазопаниб или его метаболиты в грудное молоко, нет данных о влиянии пазопаниба на младенцев, получающих грудное молоко, а также о влиянии на про­дукцию грудного молока.

В связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, получа­ющих грудное молоко, связанных с воздействием пазопаниба, в период лактации пациентке следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на время терапии препара­том.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Рекомендуемая доза пазопаниба составляет 800 мг внутрь один раз в сутки. Пазопаниб сле­дует принимать не менее чем за один час до или через два часа после приема пищи. Таб­летки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не раз­жевывать). При пропуске приема очередной дозы препарата пропущенную дозу следует принять только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов.

Подбор дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Коррекции режима дозирования и частоты приема у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, нарушение функции почек клинически значимо не влияет на фармакокинетику пазопаниба, поэтому коррекции режима дозирования у пациентов с КК ≥ 30 мл/мин не требуется.

Опыт применения пазопаниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с нарушением функ­ции печени легкой степени (определяют по данным активности АЛТ и концентрации били­рубина) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени следует снизить дозу пазопа­ниба до 200 мг в сутки.

Данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени, сопровож­дающейся повышением концентрации общего билирубина более чем в три раза выше ВГН (при любой активности АЛТ) недостаточно, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано.

Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), возникавшие при при­менении препарата в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения (таблица 1). НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем орга­нов MedDRA. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100),редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные случаи).

Таблица 1

^N нежелательные явления, выявленные в пострегистрационном периоде (спон­танные случаи и тяжелые нежелательные явления из всех клинических исследований с участием пазопаниба);

♦- в ходе регистрационных клинических исследовании связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена;

*- нежелательные явления, выявленные исключительно в пострегистрационном пе­риоде. Определить частоту по имеющимся данным не представляется возможным; Объединены следующие состояния:

^а - боль в животе, боль в верхней части живота и боль в нижней части живота;

^b – отеки, периферические отеки, отеки глаз, локализованные отеки и отеки лица;

^с - дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), агевзия (утрата вкусовой чувствительности), гипогевзия (понижение вкусовой чувствительности);

^d - снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения и лейкопения;

^е-снижение аппетита и анорексия;

^f- нарушение функции сердца, снижение фракции выброса левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность и ограниченная кардиомиопатия;

^g - тромбоэмболические поражения вен, включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмбо­лию легочной артерии и тромбоз.

Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-по­дошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения. В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у >15 % пациентов с ПКР, принимавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень от­клонения основывается на классификации общих критериев терминологии нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института рака.

Таблица 2

В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавши­еся у >15 % пациентов с СМТ, получавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.

Таблица 3

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заме­тили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.

Симптомы

Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3 степени) и артериальная ги­пертензия 3 степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление вышеописанных нежелательных явле­ний.

Лечение

Симптоматическое.

Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, по­скольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.

Индукторы или ингибиторы системы цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4)

На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метабо­лизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изо­фермента CYP3A4, с незначительным участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм па­зопаниба.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP

Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP.

Одновременное применение пазопаниба (400 мг один раз в сутки) с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp, кетоконазолом (400 мг один раз в сутки) последовательно в течение 5 дней приводило к повышению средних значений AUQ0-24) и Сmах пазопаниба на 66 % и 45 % соответственно, по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг величины Сmах и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы па­зопаниба до 400 мг один раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении па­зопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки без одновременного применения сопутствующих препаратов. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повы­шению концентрации пазопаниба. При приеме препарата с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение концентрации пазопаниба.

Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних величин AUC(0-24) и Сmах последнего примерно на 50-60 % по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофер­мента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распреде­ление в центральной нервной системе (ЦНС). Следует избегать одновременного примене­ния препарата с мощными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающие указанным действием, или оказывающие минимальное ингиби­рующее действие на P-gp или BCRP.

Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофер­мента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофер­мента CYP3А4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг в сутки на весь период применения одновременной терапии (см раздел «Особые указания»), В случае раз­вития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, может рассмат­риваться возможность дальнейшего снижения дозы.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4, например, рифампицин, могут уменьшать концентра­цию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными ин­дукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в ЦНС. Рекомендуется применение альтернативных препаратов, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую актив­ность в отношении изофермента CYP3A4.

Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома Р450

В исследованиях in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома 1А2, ЗА4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. В исследованиях фармакологических свойств пазопа­ниба, где препарат применялся в дозе 800 мг один раз в сутки показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента CYP1A2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или омепразола (субстрат изофер­мента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Сmах мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) примерно на 30 % и повышению на 33-64 % соотношения концен­траций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6).

Одновременное применение 800 мг пазопаниба один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м² (субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и Сmах паклитаксела на 26 % и 31 % соответственно.

Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2С8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки

Исследования in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и ОАТР1В1 с IC50 1,2 мкМ и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концен­трации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при уча­стии UGT1A1 и ОАТР1В1.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина