Карведилол-АКОС (Carvedilol-AKOS)

Карведилол - блокатор α1-, β1- и β2-адренорецепторов, оказывает вазодилатирующее, антиангинальное и антиаритмическое действие. Карведилол представляет собой рацемиче­скую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми α-адреноблокирующими свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-) стереоизомером. Вазодилатирующий эффект связан главным образом с блокадой α1-адренорецепторов. Благодаря вазодилатации снижает общее периферическое сосудистое сопротивление. Не имеет соб­ственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свой­ствами.

Сочетание вазодилатации и блокады β-адренорецепторов приводит к следующим эффек­там: у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и заболеваниями почек карведилол уменьшает резистентность почечных сосудов, при этом не происходит существенного из­менения скорости клубочковой фильтрации, почечного плазмотока или экскреции элек­тролитов. Периферический кровоток сохраняется, поэтому похолодание рук и ног, часто отмечаемое при приёме β-адреноблокагоров, развивается редко.

Частота сердечных сокращении (ЧСС) снижается незначительно. Оказывает антиангинальное действие. Уменьшает пред- и постнагрузку на сердце. Не оказывает выраженного влияния на липидный обмен и содержание ионов калия, натрия и магния в плазме крови.

У пациентов с нарушениями функции левого желудочка и/или сердечной недостаточно­стью благоприятно влияет на гемодинамические показатели и улучшает фракцию выброса и размеры левого желудочка.

Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, уменьшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у пациентов с хрониче­ской сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. Эффекты карведилола являются дозозависимыми.

Эффективность

Артериальная гипертензия

У пациентов с артериальной гипертензией карведилол снижает артериальное давление (АД) за счет сочетанной блокады β- и α1-адренорецепторов. Не все ограничения, относя­щиеся к традиционным β-адреноблокаторам, применимы к карведилолу. Снижение АД не сопровождается одновременным увеличением общего периферического сосудистого со­противления (ОПСС), которое наблюдается при приеме неселективных β-адреноблокаторов. Частота сердечных сокращений (ЧСС) несколько уменьшается. Почеч­ный кровоток и функция почек у пациентов с артериальной гипертензией сохраняются. Показано, что карведилол не изменяет ударный объем крови и уменьшает ОПСС, не нарушает кровоснабжение органов и периферический кровоток, в том числе в скелетной мускулатуре, предплечьях, нижних конечностях, кожных покровах головном мозге и сон­ной артерии. Похолодание конечностей и повышенная утомляемость во время физической нагрузки отмечаются редко. Антигипертензивный эффект карведилола при артериальной гипертензии сохраняется в течение длительного времени.

Нарушение функции почек

Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной артериальной гипертензией, в том числе пациентов с хронической почечной недостаточ­ностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения диализа, так и в дни без диализа, причем его антигипертензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.

На основании результатов, полученных в сравнительных исследованиях у пациентов, находящихся на гемодиализе, сделан вывод о том, что карведилол является более эффективным и обладает лучшей переносимостью по сравнению с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК).

Карведилол снижает заболеваемость и смертность среди пациентов с кардиомиопатией, находящихся на диализе. Мета-анализ плацебо-контролируемых исследований, включа­ющих значительное количество пациентов (>4000) с хронической болезнью почек, под­твердил факт, что лечение карведилолом пациентов с дисфункцией левого желудочка с или без симптоматики сердечной недостаточности уменьшает показатель смертности и количество явлений, обусловленных сердечной недостаточностью.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

У пациентов с ИБС карведилол оказывает противоишемическое и антиангинальное дей­ствие (увеличение общей продолжительности физической нагрузки, времени до развития депрессии сегмента ST глубиной 1 мм и времени до возникновения приступа стенокар­дии), сохраняющиеся при длительной терапии. Карведилол достоверно снижает потреб­ность миокарда в кислороде и активность симпатоадреналовой системы. Также уменьшает преднагрузку (давление заклинивания в легочной артерии и легочное капиллярное давле­ние) и постнагрузку (ОПСС).

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, умень­шает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у пациентов с ХСН ишемиче­ского и неишемического генеза. Эффекты карведилола являются дозозависимыми.

Всасывание

После приема внутрь карведилол быстро всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается примерно через 1,5 часа (Тmах) и составляет 21 мг/л. Величина Сmах является линейной и дозозависимой. При приеме внутрь карведилол подвергается пресистемному метаболизму, в результате которого его абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев мужского пола составляет около 25 %.

Карведилол является рацематом, S стереоизомер метаболизируется быстрее, чем R стереоизомер, абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 15 % и 31 %, соот­ветственно. Максимальная концентрация в плазме крови R стереоизомера приблизительно в 2 раза выше, чем S стереоизомера.

Исследования in vitro показали, что карведилол является субстратом белка-переносчика Р гликопротеина (Pgp), выполняющего роль насоса в просвете кишечника. Результаты ис­следования в условиях in vitro у здоровых добровольцев также подтвердили роль Pgp в распределении карведилола.

Распределение

Карведилол обладает высокой липофильностью, с белками плазмы крови связывается около 95 % карведилола. Его объем распределения составляет от 1,5 л/кг до 2 л/ кг.

Метаболизм

Карведилол подвергается биотрансформации в печени путем окисления и конъюгации с образованием ряда метаболитов, которые выводятся с желчью. Показано существование кишечно-печеночной циркуляции исходного вещества.

В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 ме­таболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с β-адреноблокирующей активностью (у 4’-гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита обладают менее выра­женными вазодилатирующими свойствами, чем карведилол. 2 из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30-80 раз превышает таковую у карведилола. Исследования фармакокинетики карведилола у человека показали, что метаболизм карве­дилола путем окисления является стереоселективным. Результаты исследований в услови­ях in vitro также показали, что в процесс окисления и гидроксилирования могут быть во­влечены различные изоферменты системы цитохрома Р450, включая изоферменты CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2E1, CYP2C19, CYP1A2. Исследования у здоровых доб­ровольцев и пациентов продемонстрировали, что R стереоизомер в большей степени метаболизируется с помощью изофермента CYP2D6, а S стереоизомер - в основном с помо­щью изоферментов CYP2D6 и CYP2D9.

Генетический полиморфизм

Результаты исследований фармакокинетики карведилола у человека показали, что изо­фермент CYP2D6 играет значительную роль в метаболизме R и S стереоизомеров карве­дилола. Концентрации R и S стереоизомеров в плазме крови увеличиваются у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6. В отличие от прочих исследований, результа­ты популяционных фармакокинетических исследований подтвердили значение генотипа изофермента CYP2D6 в процессе фармакокинетики R и S стереоизомеров карведилола. Таким образом, был сделан вывод о том, что генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 обладает определенной клинической значимостью.

Выведение

После однократного применения внутрь в дозе 50 мг около 60 % карведилола секретируется с желчью и выводится через кишечник в течение 11 дней в форме метаболитов. Око­ло 16 % выводится почками в виде карведилола или его метаболитов. Выведение почками неизменного карведилола составляет менее 2%. Плазменный клиренс карведилола достигает приблизительно 600 мл/мин, период полувыведения (Т1/2) составляет около 2,5 часов. После приема внутрь общий клиренс S стереоизомера карведилола был приблизительно в 2 раза больше, чем R стереоизомера.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, скорость клубочковой фильтрации не изменяется.

У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек значение площа­ди под кривой «концентрация-время» (AUC), Т1/2 и плазменных Сmах не изменяются. По­чечное выведение неизмененного препарата у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно.

В ходе проведения диализа карведилол не выводится, поскольку он не проходит через диализную мембрану, вероятно благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.

Пациенты с нарушением функции печени

Карведилол противопоказан пациентам с клинически выраженным нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Исследования фармакокинетики у пациентов с циррозом печени показало увеличение экспозиции (значение AUC) карведилола в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени в 6,8 раз по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с сердечной недостаточностью

В исследовании у 24 японских пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R и S стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменялся.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией.

Дети

Клиренс, скорректированный по весу, у детей значительно выше по сравнению с взрослой популяцией пациентов.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови и после еды, концентрацию гликозилированного гемоглобина (HbA1) или дозу гипогликемических средств для приема внутрь. В некоторых клинических исследованиях было показано, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артери­альной гипертензией, имевших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопутствую­щего сахарного диабета, карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогич­ные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Артериальная гипертензия

Эссенциальная гипертензия (в монотерапии или комбинации с другими гипотензивными средствами, например, блокаторами «медленных» кальциевых каналов или диуретиками).

Ишемическая болезнь сердца (в том числе у пациентов с нестабильной стенокардией и безболевой ишемией миокарда).

Хроническая сердечная недостаточность

Лечение стабильной и симптоматической легкой, умеренной и тяжелой хронической сер­дечной недостаточности (II-IV функционального класса по классификации NYHA) ише­мического или неишемического генеза в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретиками, с или без сердечных гликозидов (стандарт­ная терапия), при отсутствии противопоказаний.

• Повышенная чувствительность к карведилолу или к любому компоненту препарата;
• острая и хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая внутривенного введения инотропных средств;
• клинически значимое нарушение функции печени;
• атриовентрикулярная блокада II и III степени (за исключением пациентов с искусствен­ным водителем ритма);
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин);
• синдром слабости синусового узла (включая синоаурикулярную блокаду);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.);
• кардиогенный шок;
• анамнестические указания на бронхоспазм и бронхиальную астму;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность карведилола не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, непереносимость фруктозы, синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы, дефицит сахаразы/изомальтазы (препарат со­держит лактозу);
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов).

• Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
• депрессия;
• миастения;
• гипогликемия;
• атриовентрикулярная блокада I степени;
• тиреотоксикоз;
• обширные хирургические вмешательства и проведение общей анестезии;
• стенокардия Принцметала;
• сахарный диабет;
• окклюзионные заболевания периферических сосудов;
• подозрение на феохромоцитому;
• почечная недостаточность;
• псориаз.

Исследования на животных выявили наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутри­утробной гибели плода и преждевременным родам, оказывают неблагоприятное воздей­ствие на развитие эмбриона, могут вызывать артериальную гипотензию, брадикардию и гипогликемию у плода. Препарат Карведилол-АКОС не следует применять во время бе­ременности, кроме случаев крайней необходимости, если потенциальная польза для мате­ри оправдывает риск для плода.

В настоящий момент не установлено, проникает ли карведилол в грудное молоко у чело­века. Однако большинство бета-адреноблокаторов липофильной структуры в различной степени проникают в грудное молоко. При необходимости применения препарата в пери­од лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Принимать внутрь, запивая достаточным количеством жидкости.

Эссенциальная гипертензия

Рекомендованная начальная доза составляет 12,5 мг 1 раз в сутки в первые 2 дня проведе­ния терапии, затем по 25 мг 1 раз в сутки. При необходимости в дальнейшем дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до максимальной рекомендованной дозы 50 мг 1 раз в сутки (или разделенной на 2 приема по 25 мг).

Ишемическая болезнь сердца

Рекомендованная начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в первые 2 дня, затем по 25 мг 2 раза в сутки. При необходимости впоследствии дозу можно увеличивать с ин­тервалами не менее 2 недель, доводя до максимальной суточной дозы, равной 100 мг, раз­деленной на 2 приема.

Хроническая сердечная недостаточность

Дозу подбирают индивидуально, необходимо тщательное наблюдение врача. У пациентов, получающих сердечные гликозиды, диуретики и ингибиторы АПФ, следует скорректиро­вать их дозы до начала лечения карведилолом.

Рекомендованная начальная доза составляет 3,125 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалами не менее 2 недель до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем до 12,5 мг 2 раза в сутки, потом до 25 мг 2 раза сутки.

Дозу следует увеличивать до максимальной дозы, которая хорошо переносится пациен­том. Рекомендованная максимальная доза - 25 мг 2 раза в сутки для всех пациентов с тя­желой хронической сердечной недостаточностью и для пациентов с легкой и умеренной степенью хронической сердечной недостаточности с массой тела пациента менее 85 кг. У пациентов с легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью, и массой тела более 85 кг - рекомендованная максимальная доза составляет 50 мг 2 раза сутки.

Перед каждым увеличением дозы врач должен осмотреть пациента для выявления воз­можного нарастания симптомов хронической сердечной недостаточности или вазодилата­ции. При транзиторном нарастании симптомов хронической сердечной недостаточности или задержке жидкости в организме следует увеличить дозу диуретиков, хотя иногда при­ходится уменьшить дозу карведилола или временно отменить его.

Симптомы вазодилатации можно устранить уменьшением дозы диуретиков. Если симп­томы сохраняются, можно снизить дозу ингибитора АПФ (если пациент его принимает), а затем при необходимости - дозу карведилола. В такой ситуации дозу карведилола не сле­дует увеличивать, пока симптомы усиливающейся хронической сердечной недостаточно­сти или артериальной гипотензии не улучшатся.

Если лечение карведилолом прерывают более чем на 1 неделю, то его назначение возоб­новляют в меньшей дозе, а затем увеличивают в соответствии с приведенными выше ре­комендациями. Если лечение карведилолом прерывают более чем на 2 недели, то его назначение следует возобновлять в дозе 3,125 мг 2 раза в сутки, затем подбирают дозу в соответствии с приведенными выше рекомендациями.

Дозирование у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Существующие данные по фармакокинетике у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (включая почечную недостаточность) позволяют полагать, что паци­ентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью коррекции дозы карведилола не требуется.

Нарушение функции печени

Карведилол противопоказан пациентам с клиническими проявлениями нарушения функ­ции печени.

Дети

Безопасность и эффективность применения карведилола у детей и подростков (<18 лет) не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Нежелательные реакции (HP) представлены в соответствии с поражением органов и си­стем органов. Частота HP указана по классификации: очень часто (≥10 %); часто (≥1 % и <10 %); нечасто (≥0,1 % и <1 %); редко (≥0,01 % и <0,1 %); очень редко (<0,01 %).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - анемия; редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - повышенная чувствительность (аллерги­ческая реакция).

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела, гиперхолестери­немия, нарушение гликемического контроля (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом.

Нарушения психики: часто - депрессия, подавленное настроение; нечасто - расстройства сна.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - синкопальные, пресинкопальные состояния; нечасто - парестезия.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, уменьшение слезоотделения, раз­дражение глаз.

Со стороны сердца: очень часто - сердечная недостаточность; часто - гиперволемия, за­держка жидкости, брадикардия; нечасто - атриовентрикулярная блокада, стенокардия.

Со стороны сосудов: очень часто - выраженное снижение артериального давления; часто - постуральная гипотензия, нарушение периферического кровообращения (похолодание конечностей, заболевание периферических сосудов, обострение синдрома «перемежающейся» хромоты и синдром Рейно), повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, отек легких, бронхоспазм (у предрасположенных пациентов), редко - заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея, рвота, диспепсиче­ские расстройства, боль в животе; нечасто - запор; редко - сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожные реакции (в том числе кожная сыпь, дерматит, крапивница, кожный зуд, поражения кожи по типу псориаза и красного плоского лишая).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность и наруше­ние функции почек у пациентов с диффузным васкулитом и/или нарушением функции по­чек; редко - нарушения мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - нарушение потенции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения (общая слабость); часто - отеки, болевой синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови.

Описание отдельных HP

Частота возникновения HP не является дозозависимой, за исключением явлений голово­кружения, нарушения зрения и брадикардии. Головокружение, синкопальные состояния, головная боль и астения, как правило, протекают в легкой форме и чаще возникают в начале лечения. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в период увели­чения дозы возможны усугубление симптомов сердечной недостаточности и задержка жидкости (см. раздел «Особые указания»).

Сердечная недостаточность являлась очень часто распространенной HP как у пациентов, получающих карведилол (15,4 %), так и у пациентов, получающих плацебо (14,5 %). При терапии карведилолом обратимое ухудшение функции почек наблюдалось у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и низким артериальным давлением, ишемиче­ской болезнью сердца и диффузными изменениями сосудов и/или почечной недостаточ­ностью (см. раздел «Особые указания»).

Постмаркетинговые наблюдения

Перечисленные HP были установлены в ходе постмаркетингового применения карведилола.

Со стороны обмена веществ: наличие у препарата β-адреноблокирующих свойств не ис­ключает возможность манифестации латентно протекающего сахарного диабета, деком­пенсации уже имеющегося сахарного диабета или угнетения контринсулярной системы.

Со стороны кожных покровов: алопеция.

Серьезные кожные HP (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона) (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны мочевыделительной системы: зарегистрированы редкие случаи недержания мочи у женщин, обратимые после отмены карведилола.

Симптомы: выраженное снижение АД (сопровождающееся головокружением или обмо­роком), выраженная брадикардия (менее 50 уд/мин), вследствие бронхоспазма возможно возникновение одышки, рвоты. В тяжелых случаях возможны нарушение дыхания, спу­танность сознания, генерализованные судороги, сердечная недостаточность, нарушения проводимости, кардиогенный шок, остановка сердца.

Лечение: симптоматическое, промывание желудка и назначение адсорбирующих средств, проведение мониторинга и поддержание жизненно важных функций организма, при необ­ходимости - в отделении интенсивной терапии.

При выраженной брадикардии целесообразно внутривенное применение м-холиноблокаторов (атропин по 0,5-2 мг).

Если в клинической картине передозировки преобладает выраженное снижение АД - при­дать пациенту положение «лежа» с приподнятыми нижними конечностями, вводят симпатомиметики (норэпинефрин (норадреналин), эпинефрин (адреналин), добутамин), в раз­личных дозах, в зависимости от массы тела и ответа на проводимую терапию, в условиях непрерывного контроля показателей кровообращения.

При резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма. При бронхоспазме вводят бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффектив­ности - внутривенно) или аминофиллин внутривенно.

При судорогах внутривенно медленно вводят диазепам.

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение пери­ода полувыведения карведилола и выведение препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние карведилола на фармакокинетику других препаратов

Поскольку карведилол является как субстратом, так и ингибитором гликопротеина Р, при его одновременном приеме с препаратами, транспортируемыми гликопротеином Р, биодо­ступность последних может увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола мо­жет меняться под действием индукторов или ингибиторов гликопротеина Р.

Дигоксин

В исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью отмечалось увеличение экспозиции дигоксина на 20 %. При этом более выраженный эф­фект наблюдался у мужчин. Таким образом, рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией дигоксина в момент начала терапии, подбора дозы и отмены терапии карведилолом (см. раздел «Особые указания»). При этом карведилол не оказывает влия­ния на фармакокинетику внутривенно вводимого дигоксина.

Циклоспорин

В двух исследованиях при применении карведилола у пациентов, перенесших пересадку почки и сердца и получавших циклоспорин внутрь, отмечалось повышение концентрации циклоспорина в плазме крови. Оказалось, что карведилол увеличивает экспозицию цикло­спорина в плазме крови при его приеме внутрь в среднем на 10-20 %. Чтобы поддержи­вать концентрации циклоспорина в плазме крови в терапевтическом диапазоне, потребо­валось уменьшение дозы циклоспорина, в среднем, на 10-20 %. Механизм данного взаи­модействия неизвестен, однако нельзя исключить ингибирование карведилолом активно­сти гликопротеина Р в кишечнике. В связи с выраженными индивидуальными колебания­ми концентрации циклоспорина в плазме крови рекомендуется тщательный мониторинг его концентрации после начала терапии карведилолом и, при необходимости, соответ­ствующая коррекция суточной дозы циклоспорина. В случае внутривенного введения циклоспорина, какого-либо взаимодействия с карведилолом не ожидается.

Влияние других препаратов на фармакокинетику карведилола

Ингибиторы и индукторы изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно из­менять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, приводя к увеличению или снижению концентрации R и S стереоизомеров карведилола в плазме крови. Некото­рые примеры подобных взаимодействий, наблюдавшихся у пациентов или у здоровых добровольцев, перечислены ниже, однако данный список не является полным.

Рифампицин

В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев при одновременном введении ри­фампицин экспозиция карведилола снижалась приблизительно до 60 %, наблюдался эф­фект снижения действия карведилола на показатели систолического АД. Механизм данного взаимодействия неизвестен, но скорее всего оно обусловлено индукцией гликопротеина Р рифампицином в кишечнике. Рекомендуется тщательное наблюдение за β-адреноблокирующей активностью у пациентов, получающих карведилол в комбинации с рифампицином.

Амиодарон

Исследования в условиях in vitro с микросомами человеческой печени показали, что амиодарон и дезэтиламиодарон ингибировали окисление R и S стереоизомера карведилола. По сравнению с пациентами, получающими карведилол в монотерапии, у пациентов с сердечной недостаточностью, получающих карведилол одновременно с амиодароном, концентрация R и S стереоизомеров карведилола непосредственно перед приемом очеред­ной дозы увеличивалась в 2,2 раза. Эффект S стереоизомера карведилола проявляется за счет дезэтиламиодарона, метаболита амиодарона, который является мощным ингибитором изофермента CYP2C9. Рекомендуется контролировать [3-адреноблокирующую активность у пациентов, получающих карведилол одновременно с амиодароном.

Флуоксетин и пароксетин

В рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном у 10 пациентов с сердеч­ной недостаточностью одновременный прием флуоксетина (ингибитора изофермента CYP2D6) приводил к стереоселективному подавлению метаболизма карведилола - к по­вышению среднего показателя AUC для R (+) на 77 % и к нестатическому повышению среднего показателя AUC для S (-) на 35 % по сравнению с группой пациентов, получаю­щих плацебо. Однако разницы в побочных действиях, величине АД или ЧСС между двумя группами не отмечалось. Влияние однократно применяемого внутрь пароксетина (мощ­ный ингибитор изофермента CYP2D6) на фармакокинетику карведилола изучалось у 12 здоровых добровольцев. Несмотря на значительное уменьшение экспозиции R и S стереоизомеров карведилола, клинического значения оно не имело.

Фармакодинамическое взаимодействие

Инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь

Препараты с β-адреноблокирующими свойствами могут усиливать гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Симптомы гипо­гликемии, особенно тахикардия, могут маскироваться или ослабевать. Пациентам, полу­чающим инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь, рекомендуется ре­гулярный контроль концентрации глюкозы в крови.

Препараты, снижающие содержание катехоламинов

Пациенты, принимающие одновременно средства с β-адреноблокирующими свойствами и средства, снижающие концентрацию катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы моноаминооксидазы), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии.

Дигоксин

Комбинированная терапия средств с β-адреноблокирующими свойствами и дигоксина может приводить к дополнительному замедлению атриовентрикулярной проводимости.

Недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (НБМКК), амиода­рон или другие антиаритмические средства

Одновременный прием с карведилолом может повысить риск нарушения атриовентрику­лярной проводимости. При одновременном применении карведилола и дилтиазема отме­чались отдельные случаи нарушений проводимости (редко - с нарушениями показателей гемодинамики). Как и в случае с другими препаратами с β-адреноблокирующими свой­ствами, применение карведилола одновременно с НБМКК типа верапамила или дилтиазе­ма, амиодароном или другими антиаритмическими препаратами рекомендуется проводить под контролем электрокардиограммы (ЭКГ) и АД.

Клонидин

Одновременное применение клонидина с препаратами с p-адреноблокирующими свой­ствами может потенцировать антигипертензивный и брадикардический эффект. Если пла­нируется прекратить комбинированную терапию препаратом с β-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить β-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Гипотензивные средства

Как и другие препараты с β-адреноблокирующей активностью, карведилол может усили­вать действие других одновременно принимаемых гипотензивных средств (например, α1-адреноблокаторов) или препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию в каче­стве нежелательной реакции.

Средства для общей анестезии

Следует проводить тщательное наблюдение за основными показателями жизнедеятельно­сти организма при проведении общей анестезии в связи с возможностью синергичного отрицательного инотропного действия карведилола и средств для общей анестезии.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Одновременный прием НПВП и p-адреноблокаторов может приводить к повышению АД и ухудшению контроля за АД.

Бронходилататоры (агонисты β-адренорецепторов)

Поскольку некардиоселективные β-адреноблокаторы препятствуют бронхолитирующему эффекту бронходилататоров, являющихся стимуляторами β-адренорецепторов, необходим тщательный контроль за пациентами, получающими данные препараты

Препарат Карведилол-АКОС рекомендуется принимать для лечения ХСН как дополнение к стандартной терапии ХСН: диуретиками, ингибиторами АПФ или сердечными гликозидами, только после подбора дозы диуретика. Его можно также принимать у пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с ХСН в период подбора дозы препарата Карведилол-АКОС может отмечаться нарастание симптомов ХСН или задержка жидкости. При этом не следует далее увеличивать дозу препарата Карведилол-АКОС, а увеличить дозу диуретиков вплоть до стабилизации показателей гемодинамики. Иногда возникает необходимость уменьшить дозу препарата Карведилол-АКОС или, в редких случаях, временно его отменить, что не препятствует дальнейшему правильному подбору дозы.

Карведилол-АКОС с осторожностью применяют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление AV проводимости).

Функция почек при ХСН

При назначении препарата Карведилол-АКОС пациентам с ХСН и низким АД (систоличе­ское АД менее 100 мм рт. ст.), ИБС и диффузными изменениями сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата под­бирают в зависимости от функционального состояния почек.

ХОБЛ

Пациентам с ХОБЛ (в том числе бронхоспастическим синдромом), не получающим противоастматических средств внутрь или в виде ингаляций, препарат Карведилол-АКОС назначают только в том случае, если возможные преимущества его применения превы­шают потенциальный риск. При наличии исходной предрасположенности к бронхоспа­стическому синдрому при приеме препарата Карведилол-АКОС в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться одышка. В начале приема и при уве­личении дозы препарата Карведилол-АКОС этих пациентов нужно тщательно наблюдать, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.

Сахарный диабет

С осторожностью препарат назначают пациентам с сахарным диабетом, поскольку β- адреноблокаторы могут увеличивать резистентность к инсулину и маскировать симптомы гипогликемии (особенно тахикардию). У пациентов с ХСН и сахарным диабетом приме­нение препарата Карведилол-АКОС может сопровождаться нарушениями гликемического контроля. Однако многочисленные исследования показали, что β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами (такие как карведилол), оказывают более благоприятный эффект на концентрацию глюкозы и липидный профиль. Карведилол оказывает умерен­ный положительный эффект на чувствительность к инсулину, а также может облегчить некоторые проявления метаболического синдрома.

Заболевания периферических сосудов

Осторожность необходима при назначении препарата Карведилол-АКОС пациентам с за­болеваниями периферических сосудов (в том числе с синдромом Рейно), поскольку β-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Тиреотоксикоз

Как и другие β-адреноблокаторы карведилол может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза.

Общая анестезия и обширные хирургические вмешательства

Осторожность требуется у пациентов, которым проводится хирургическое вмешательство под общей анестезией, из-за возможности суммации отрицательных эффектов карведилола и средств для общей анестезии.

Брадикардия

Препарат Карведилол-АКОС может вызывать брадикардию, при урежении ЧСС менее 55 уд/мин дозу препарата необходимо снизить.

Повышенная чувствительность

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Карведилол-АКОС па­циентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе или проходящим курс десенсибилизации, поскольку β-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к ал­лергенам и степень тяжести реакций гиперчувствительности.

Тяжелые кожные реакции

В редких случаях карведилол может вызвать развитие таких серьезных кожный реакций, как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел «Побочное действие», подраздел «Постмаркетинговые наблюдения»). При развитии тяже­лых кожных реакций прием препарата необходимо полностью прекратить.

Псориаз

Пациентам с анамнестическими указаниями на возникновение или обострение псориаза при применении β-адреноблокаторов препарат Карведилол-АКОС можно применять толь­ко после тщательного анализа возможной пользы и риска.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Существует ряд важных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с другими препаратами (в том числе с дигоксином, циклоспорином, рифампицином, антиаритмическими препаратами и препаратами для общей анестезии) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременный прием БМКК

У пациентов, одновременно принимающих БМКК типа верапамила или дилтиазема, а также другие антиаритмические средства, необходимо регулярно мониторировать ЭКГ и АД. Как и в случае с другими препаратами с β-адреноблокирующими свойствами, приме­нение карведилола вместе с НБМКК типа верапамила или дилтиазема, амиодароном или другими антиаритмическими препаратами рекомендуется проводить под контролем ЭКГ и АД.

Феохромоцитома

Пациентам с феохромоцитомой до начала применения любого β-адреноблокатора необхо­димо назначить α-адреноблокаторы. Хотя препарат Карведилол-АКОС обладает как β-, так и α- адреноблокирующими свойствами, опыта его применения у таких пациентов нет, поэтому его с осторожностью следует назначать пациентам с подозрением на феохромоцитому.

Стенокардия Принцметала

Неселективные β-адреноблокаторы могут провоцировать появление болей у пациентов со стенокардией Принцметала. Опыта назначения препарата Карведилол-АКОС этим паци­ентам нет. Хотя его α-адреноблокирующие свойства могут предотвратить подобную симптоматику, назначать карведилол в таких случаях следует с осторожностью.

Контактные линзы

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны помнить о возможности умень­шения количества слезной жидкости.

Синдром «отмены»

Лечение препаратом Карведилол-АКОС проводится длительно. Как при лечении другими β-адреноблокаторами, терапию препаратом Карведилол-АКОС не следует прекращать резко, необходимо постепенно уменьшать дозу препарата с недельными интервалами. Это особенно важно у пациентов с ИБС.

В случае необходимости проведения хирургического вмешательства с применением об­щей анестезии необходимо предупредить врача-анестезиолога о предшествующей тера­пии препаратом Карведилол-АКОС.

В период лечения исключается употребление алкоголя.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов дея­тельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (пачка картонная).

Хранить в местах, недоступных для детей.

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к ми­нимуму. Не допускается утилизация препарата Карведилол-АКОС с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

• СИНТЕЗ ПАО