Клопилет (Clopilet)

Препятствует агрегации тромбоцитов за счет селективной блокады связывания аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на тромбоцитах и активации рецепторов гликопротеина IIb/IIIa. Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем устранения активности тромбоцитов освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы. Изменения АДФ-рецепторов тромбоцитов, вызванные клопидогрелом, необратимы, в связи с чем тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всего периода своей жизни, и антиагрегантный эффект сохраняется весь этот период. Восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней).

После приема внутрь 75 мг клопидогрела препарат быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, однако концентрация в плазме крови низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л), а торможение агрегации тромбоцитов достигает при этом 40%. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема препарата в дозе 98 мг/сут (в пересчете на клопидогрел - 75 мг/сут).

Клопидогрел - пролекарство, требующее активации изоферментами микросомальных ферментов печени CYP3A4 и 2В6 и в меньше степени 1А1, 1А2 и 2С19. Метаболизируется в печени. Активный метаболит в плазме не обнаруживается. Основной метаболит -- неактивное производное карбоксиловой кислоты, максимальная концентрация в плазме крови (ТС_mах) которого после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг, составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 час после приема препарата. Клопидогрел и его основной метаболит связываются с белками плазмы крови (98-94% соответственно).

Выведение: после приема внутрь около 50% дозы выводится почками и приблизительно 46% через кишечник (в течение 120 часов после введения). Период полувыведения (Т_1/2) основного метаболита после разового и повторного приема препарата - 8 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрация основного метаболита в плазме крови после приема клопидогрела 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина (КК) 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами;

Максимальная концентрация препарата в плазме крови (С_mах) выше у больных циррозом печени, как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии. При этом безопасность и переносимость препарата у таких больных не меняется при приеме клопидогрела 75 мг/сут в течение 10 дней.

Профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий.

Профилактика тромботических осложнений (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК)) при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. у пациентов, подвергающихся стентированию при чрескожном вмешательстве.

- Повышенная чувствительность к компонентам препарата;

- тяжелая печеночная недостаточность;

- острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние);

- беременность, период лактации;

- детский возраст до 18 лег;

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности.

Клопилет следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.

Для профилактики тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий - по 75 мг 1 раз в сутки. У больных с инфарктом миокарда лечение можно начинать с первых дней по 35-й день инфаркта миокарда, а у больных с ишемическим инсультом - в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ишемического инсульта.

Для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) - начинают с однократного приема нагрузочной дозы - 300 мг, а затем принимают по 75 мг/сут (в сочетании с АСК в дозах 75-325 мг/сут, рекомендуемая доза - 100 мг/сут). Максимальный благоприятный эффект наступает через 3 мес. Курс лечения до 1 года.

Частота: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10000, включая единичные случаи.

Со стороны органов кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, в т.ч. выраженная; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анемия в т.ч. апластическая, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции, сывороточная болезнь.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, парестезий, внутричерепное кровотечение, в т.ч. с летальным исходом; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации, нарушение вкуса.

Со стороны органов чувств: нечасто - кровоизлияние в конъюнктиву глаза, сетчатку; редко - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематома; очень редко - тяжелые кровотечения, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, легочное кровотечение, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боль в животе, диспепсия, кровотечение из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); нечасто - язва желудка и 12-перстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко - забрюшинное кровотечение; очень редко - панкреатит, колит, в т.ч. язвенный или лимфоцитарный, стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, нарушение функциональных проб печени, кровотечение из ЖКТ с летальным исходом.

Со стороны кожных покровов: часто - подкожные кровоизлияния; нечасто - кожная сыпь, зуд, пурпура; очень редко - ангионевротический отек, крапивница, эритематозная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, экзема, красный плоский лишай.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко - гемартроз, артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит, гиперкреатининемия.

Местные реакции: часто - кровотечения в месте инъекции.

Лабораторные показатели: нечасто - удлинение времени кровотечения.

Прочие: очень редко - лихорадка.

Симптомы: удлинение времени кровотечения, геморрагические осложнения.

Лечение: остановка кровотечения, переливание тромбоцитарной массы.

Варфарин: совместное применение препарата Клопилет с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечений.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с препаратом Клопилет требует осторожности.

АСК не изменяет ингибирующего эффекта препарата Клопилет на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но препарат Клопилет усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Совместное применение этих препаратов требует осторожности.

Гепарин: по данным клинического испытания, проведенного на здоровых лицах, клопидогрел не изменяет ни потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Однако безопасность такой комбинации еще не установлена, и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Фибринолитики: безопасность совместного применения клопидогрела, рекомбинантного активатора тканевого плазминогена (rt-PA) и гепарина была исследована у больных с недавним инфарктом миокарда. Частота клинически значительного кровотечения была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения rt-PA и гепарина. Безопасность совместного применения клопидогрела с другими фибринолитиками еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

НПВП: Назначение НПВП совместно с препаратом Клопилет требует осторожности (возможно увеличение риска кровотечения).

Комбинированное применение с другими лекарственными средствами: не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, фенитоином, толбутамидом и антацидными средствами, однако есть данные, что клопидогрел ингибирует активность одного из ферментов цитохрома CYP2C9 и может изменять концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP2C9 (фенитоин, толбутамид и другие).

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.

Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения препарата кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства (включая стоматологическое) или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.

В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.

При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Очень редко на фоне приема клопидогрела развивалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, иногда после краткосрочного применения. Состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированной с неврологическими нарушениями, поражением почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура - потенциально жизнеугрожающее состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.

Препарат не рекомендуется назначать пациентам с ишемическим инсультом давностью менее 7 дней.

Клопидогрел не оказывает влияния на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

В сухом, защищенном от света, месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

• САН ФАРМАСЬЮТИКАЛ ИНДАСТРИЗ ЛТД Представительство