ПЛАТИКАД® (Platicad)

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2- диаминоциклогексаном (ДАЦГ).

Оксалиплатин представлен единственным энантиомером - цис-[оксалато(транс-1-1,2- ДАЦГ)платина].

Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия in vitro и противоопухолевой активностью in vivo на различных моделях опухолей, включая модель колоректального рака человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных устойчивых к цисплатину культурах клеток.

В комбинации с фторурацилом препарат оказывает синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина, взаимодействую с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) путем образования меж- и внутритяжевых мостиков, подавляют синтез ДНК, что обуславливает цитотоксичность и противоопухолевый эффект.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак (комбинация оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом)

Эффективность оксалиплатина в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом при метастатическом колоректальном раке была оценена в двух клинических исследованиях, в качестве химиотерапии первой линии (исследование TREE) и химиотерапии второй линии (исследование ECOG).

Абсорбция и распределение

ln vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме крови уже к концу его 2-х часового введения. При этом 15 % введенной платины находится в крови, а остальные 85 % быстро распределяются по тканям или выводятся почками. Необратимое связывание платины с эритроцитами и компонентами плазмы приводит к тому, что период полужизни связанного оксалиплатина приближается к периоду полужизни эритроцитов и сывороточного альбумина. После введения в дозе 85 мг/м² каждые две недели или 130 мг/м² каждые три недели аккумуляции в ультрафильтрате плазмы не наблюдалось, устойчивая концентрация в этой матрице достигалась в течение первого цикла. Межиндивидуальная и внутрииндивидуальная вариабельность, как правило, низкая.

Метаболизм

Оксалиплатин подвергается обширной биотрансформации, и в ультрафильтрате плазмы в конце 2-часовой инфузии неизмененный препарат не определяется. В более поздние моменты времени в системном кровотоке обнаруживаются несколько цитотоксичных продуктов биотрансформации платины, включая монохлор-, дихлор- и диаква­диаминоциклогексановую (DACH) платину, вместе с рядом неактивных конъюгатов.

Выведение

Платина связывается с альбумином плазмы крови и выводится почками в течение первых 48 часов. К пятому дню около 54 % всей дозы обнаруживается в моче и менее 3 % - в кале.

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение оксалиплатина достоверно коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Общий плазменный клиренс ультрафильтрующейся платины уменьшается при КК 50 -80 мл/мин на 34 %, при КК 30-49 мл/мин - на 57 %, а при КК менее 30 мл/мин на 79 % по сравнению с таковым при КК более 80 мл/мин. При снижении функции почек также снижаются почечный клиренс ультрафильтрующейся платины и выведение платины почками.

• Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия С по классификации Дюка) после радикальной резекции первичной опухоли (в комбинации с фторурацилом / кальция фолинатом).
• Диссеминированный колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом).
• Метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом).
• Рак яичников (в качестве терапии второй линии).

• Повышенная чувствительность к оксалиплатину и другим компонентам препарата, а также другим производным платины.
• Миелосупрессия (число нейтрофилов < 2 х 10⁹/л и/или тромбоцитов < 100 х 10⁹/л) до начала первого курса лечения.
• Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

У пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT, или у пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия) (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

При одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам с детородным потенциалом и мужчинам во время лечения оксалиплатином и после окончания лечения в течение 9 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин следует использовать надежные методы контрацепции.

Беременность

На настоящий момент нет доступной информации о безопасности применения оксалиплатина у беременных женщин. На основании результатов доклинических исследований, предполагается, что оксалиплатин при его применении в терапевтических дозах у человека будет приводить к гибели плода и/или оказывать тератогенное действие, и поэтому при беременности применение оксалиплатина противопоказано.

Период грудного вскармливания

Выделение оксалиплатина в грудное молоко женщин не изучалось. Во время лечения препаратом и в течение 3 месяцев после введения последней дозы кормление грудью противопоказано.

Препарат ПЛАТИКАД® применяется только у взрослых.

Режим дозирования

Адъювантная терапия рака ободочной кишки: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом в течение 12 циклов (6 месяцев).

Лечение диссеминированного колоректального рака: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

Метастатический колоректальный рак: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината и бевацизумаба при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов.

При применении данной комбинации инфузия оксалиплатина всегда должна проводиться после введения бевацизумаба, но предшествовать введению фторурацила.

Лечения рака яичников: внутривенно по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Режимы дозирования других препаратов при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов.

Способ применения

Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать введению фторурацила.

Внутривенная инфузия препарата проводится через инфузионную систему в периферические вены или через центральный венозный катетер одновременно с внутривенной инфузией кальция фолината в 5% растворе декстрозы в течение 2-6 ч с помощью Y-образной системы для внутреннего введения, подсоединенной непосредственно перед местом введения. Эти два препарата нельзя смешивать в одной инфузионной емкости. Кальция фолинат не должен содержать в своем составе трометамол в качестве вспомогательного вещества и должен разводиться только 5% раствором декстрозы и никогда не должен разводиться щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами.

Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной емкости с другими препаратами.

В случае экстравазации (попадания инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену такни) введение его должно быть немедленно прекращено и начато обычное местное симптоматическое лечение.

При применении оксалиплатина не требуется гипергидратации.

Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов >1,5 ^х 10⁹/л и тромбоцитов >75 ^х 10⁹/л.

Коррекция режима введения оксалиплатина

Вводимая доза должна корректироваться в зависимости от переносимости препарата.

В случае гематологических нарушениях (количество нейтрофилов < 1,5 ^х 10⁹/л и/или тромбоцитов < 75 х 10⁹/л) после цикла химиотерапии или до начала лечения (до первого цикла лечения) следующий цикл или первый цикл откладывают до восстановления количества форменных элементов крови до приемлемых значений (до количества нейтрофилов > 1,5 х 10⁹/л и/или тромбоцитов > 75 х 10⁹/л). До начала лечения и перед каждым следующим циклом должен проводиться общий анализ крови с определением количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы и тромбоцитов.

При развитии тяжелой/угрожающей жизни диареи, тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов < 1 х 10⁹/л), фебрильной нейтропении (лихорадка неизвестного генеза без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции; определяется как сочетание нейтропении [абсолютное число лейкоцитов < 1 х 10⁹/л] с однократным повышением температуры тела > 38,3°C или устойчивы м повышение температуры тела > 38°С в течение более чем 1 часа), тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50 ^х 10⁹/л) введение оксалиплатина должно быть прекращено до улучшения или восстановления этих показателей, и доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена на 25% в дополнение к каждому требуемому в этом случае снижению дозы фторурацила.

При возникновении неврологических симптомов (парестезии, дизестезии - проявлений периферической сенсорной нейропатии) рекомендуются следующие изменения режима дозирования, исходя из их продолжительности и выраженности:

• при неврологических симптомах, наблюдающихся у пациента в течение более чем 7 дней или при сохранении до следующего цикла лечения парестезии без функциональных нарушений, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%;
• при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, введение оксалиплатина должно быть прекращено;
• при уменьшении выраженности неврологических симптомов после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести рекомендуемая доза препарата составляет 85 мг/м². Применение оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек противопоказано.

Пациенты с нарушениями функции печени

Изменение дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста

Профиль безопасности оксалиплатина при комбинации с фторурацилом у пациентов старше 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Инструкция по приготовлению раствора

При приготовлении и при введении препарата ПЛАТИКАД® запрещено использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий. Для разведения препарата следует использовать только рекомендованные растворители. Не разводить 0,9 % раствором натрия хлорида и не смешивать с другими щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлорсодержащими растворами.

Восстановленный раствор

Для восстановления раствора используют исключительно воду для инъекций или 5 % раствор декстрозы согласно нижеприведенной таблице.

Восстановленный раствор должен быть сразу разведен 5 % раствором декстрозы.

Готовый раствор для инфузий

Необходимое количество восстановленного раствора разводят в 250-500 мл 5% раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять от 0,2 до 0,7 мг/мл; при этом 0,7 мг/мл - наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м².

Препарат ПЛАТИКАД® в виде раствора для инфузий рекомендуется ввести сразу после приготовления.

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Вводить пациенту можно только прозрачный раствор.

Нельзя вводить восстановленный раствор без последующего разведения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, мукозит), системы кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения) и нервной системы (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом, данные нарушения чаще и с большей степенью тяжести проявляются при сочетании оксалиплатина в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом, чем при применении только фторурацила/кальция фолината.

Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом

Инфекции и инвазии

Очень часто

• Инфекции.

Часто

• Инфекции верхних дыхательных путей.
• Ринит.
• Нейтропенический сепсис (включая летальные исходы).

Нечасто

• Сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

• Анемия.
• Нейтропения.
• Тромбоцитопения.
• Лейкопения.
• Лимфопения.

Частота возникновения указанных нежелательных реакций увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м² каждые 2 недели) в комбинации с фторурацилом +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией оксалиплатина в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели, например, частота анемии (80 % по сравнению с 60 %), частота нейтропении (70 % по сравнению с 15 %), частота тромбоцитопении (80 % по сравнению с 40 %).

Тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50 ^х 10⁹/л) возникала с одинаковой частотой (<5 % пациентов, когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом). Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 1 х 10⁹/л) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией оксалиплатина (40% по сравнению с <3% пациентов).

Часто

• Фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень).

Редко

• Иммуно-аллергическая гемолитическая анемия и тромбоцитопения.
• Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные исходы (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто

• Аллергия/аллергические реакции, развивающиеся главным образом во время проведения инфузии, иногда с летальным исходом (часто встречаются кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит)

Часто

• Анафилактические или анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок (данные реакции чаще всего возникают во время инфузии оксалиплатина, однако возможно их отсроченное проявление в течение нескольких часов или даже дней с момента введения).

Нарушения метаболизма и питания

Очень часто

• Анорексия, гипергликемия, гипернатриемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Часто

• Гипокальциемия.
• Обезвоживание.

Нечасто

• Метаболический ацидоз.

Психические нарушения

Часто

• Депрессия.
• Бессонница.

Нечасто

• Нервозность.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

• Острые нейросенсорные проявления.

Эти симптомы обычно возникают в конце 2-часовой инфузии оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии.

Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), или же ларингоспазма и бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания). В таких случаях назначают антигистаминные препараты и бронходилататоры, однако данные симптомы быстро обратимы даже при отсутствии лечения. Увеличение продолжительности инфузии способствует снижению частоты данных симптомов.

Другие, иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушения равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

• Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия. Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85 % - 95 % пациентов). Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел "Способ применения и дозы. Рекомендации по коррекции режима введения оксалиплатина"). Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м² (12 циклов) - около 20%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются или полностью исчезают после прекращения лечения. При адъювантном лечение рака ободочной кишки через 6 месяцев после прекращения терапии у 87% пациентов данные симптомы отсутствовали либо были легко выраженными. Через 3 года у около 3% пациентов наблюдались либо сохраняющиеся локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3 %), либо парестезии, способные влиять на функциональную активность (0,5%).
• Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).
• Головная боль.

Часто

• Головокружение.
• Менингизм.
• Неврит моторных нервов.

Редко

• Дизартрия.
• Исчезновение глубоких сухожильных рефлексов.
• Симптом Лермитта.
• Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны органа зрения

Часто

• Конъюнктивит
• Нарушение зрения

Редко

• Преходящее снижение остроты зрения; выпадение полей зрения, неврит зрительного нерва.
• Преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто

• Ототоксичность.

Редко

• Глухота.

Нарушения со стороны сосудов

Часто

• "Приливы".
• Кровотечение
• Тромбоз глубоких вен.
• Тромбоэмболия (включая легочную эмболию).
• Повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

• Одышка.
• Кашель.
• Носовое кровотечение.

Часто

• Икота.
• Легочная эмболия.

Редко

• Острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом; легочный фиброз (см. раздел "Особые указания").

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто

• Тошнота.
• Рвота.
• Диарея.
• Запор.

С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации оксалиплатина и фторурацила.

• Стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек).
• Боли в животе.

Часто

• Диспепсия.
• Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
• Желудочно-кишечное кровотечение.
• Кровотечение из прямой кишки.

Нечасто

• Кишечная непроходимость, в т.ч. паралитическая.
• Обструкция кишечника.

Редко

• Колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile.
• Панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко

• Синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием вено-окклюзионной болезни или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто

• Поражение кожи.

Часто

• Алопеция (менее чем у 5% пациентов при монотерапии).
• Эритематозная сыпь.
• Шелушение кожи (ладонно-подошвенный синдром).
• Повышенная потливость.
• Изменения со стороны ногтей.
• Сыпь.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Очень часто

• Боли в спине.

В случае появления данной нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии.

Часто

• Артралгия.
• Боль в костях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

• Гематурия.
• Дизурия.
• Изменение частоты мочеиспускания.

Очень редко

• Острый канальцевый некроз.
• Острый интерстициальный нефрит.
• Острая почечная недостаточность.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто

• Повышенная утомляемость.
• Лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее) или, возможно, вследствие иммунологических механизмов.
• Астения.
• Реакции в месте введения.

Сообщалось о развитии реакций в месте введения препарата, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно когда оксалиплатин вводится через периферическую вену.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто

• Повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы.
• Гипербилирубинемия.
• Повышение активности лактатдегидрогеназы.
• Повышение массы тела.

Часто

• Гиперкреатининемия, снижение массы тела.

Постмаркетинговый опыт

Инфекции и инвазии

Частота неизвестна

• Септический шок (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна

• Гемолитико-уремический синдром.
• Аутоиммунная панцитопения.
• Панцитопения.
• Вторичная лейкемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна

• Отсроченная реакция гиперчувствительности.

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна

• Судороги.
• Цереброваскулярные нарушения геморрагического и ишемического типа.

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна

• Удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", возможно с летальным исходом.
• Острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и остановку сердца (см. раздел "Особые указания").
• Сердечные аритмии, включая брадиаритмию, тахикардию и фибрилляцию предсердий (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна

• Ларингоспазм.
• Пневмония и бронхопневмония, включая летальные исходы.

Желудочно-кишечные нарушения

Частота неизвестна

• Ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания").
• Эзофагит.
• Язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Частота неизвестна

• Рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

• Гиперчувствительный васкулит.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

• Падения и связанные с падением травмы

Комбинированная терапия оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом

Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом

(FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследование TREE).

В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию.

Для более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.

Симптомы

В случае передозировки можно ожидать более выраженного проявления нежелательных реакций.

Лечение

Антидот к оксалиплатину неизвестен. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и строгий контроль гематологических показателей. Лечение симптоматическое.

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (из-за риска развития тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт"). В случае комбинации с такими лекарственными средствами необходимо тщательно контролировать интервал QT при проведении ЭКГ (см. раздел "Особые указания").

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении оксалиплатина совместно с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (из-за повышенного риска рабдомиолиза, см. раздел "Особые указания").

Препарат ПЛАТИКАД® фармацевтически не совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

У пациентов, получающих оксалиплатин в дозе 85 мг/м² непосредственно перед введением фторурацила, не наблюдалось изменений в концентрациях фторурацила в крови.

Препарат ПЛАТИКАД® должен применяться только в специализированных онкологических отделениях, и его введение должно проводиться под наблюдением онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Постоянный контроль развития возможных токсических эффектов при лечении оксалиплатином обязателен.

Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением препарата ПЛАТИКАД® следует проводить контроль содержания форменных элементов в периферической крови и показателей функции почек и печени.

В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести, рекомендовано перед применением препарата тщательно соотнести риск и пользу. У пациентов данной группы необходимо строго контролировать функцию почек и корректировать дозу оксалиплатина в соответствии с проявлениями токсичности.

При применении препарата ПЛАТИКАД® аллергические реакции могут возникать во время любого цикла. В случае развития подобных анафилактическим реакций на препарат ПЛАТИКАД®, его инфузия должна быть немедленно прекращена и следует сразу же начать соответствующую симптоматическую терапию. В этом случае повторное введение препарата ПЛАТИКАД® противопоказано.

Перед каждым введением и периодически после введения оксалиплатина следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности (периферической сенсорной нейропатии), особенно если препарат комбинируется с другими лекарственными препаратами, обладающими нейротоксичностью.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина при нейротоксичности, гематологических и желудочно-кишечных проявлениях токсичности приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Пациентов следует проинформировать о возможности устойчивого сохранения симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов. Для предотвращения развития дизестезии пациенту рекомендуется избегать переохлаждения, а также приема слишком холодной пищи и напитков во время введения и в течение нескольких часов после введения препарата ПЛАТИКАД®.

При появлении не поддающихся другому объяснению симптомов со стороны дыхательной системы (сухой кашель, одышка, хрипы или выявление инфильтрации легких при рентгенологическом исследовании) лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения с помощью дополнительных исследований наличия интерстициального поражения легких.

Желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется тошнотой и рвотой, может значительно уменьшаться или устраняться при применении противорвотных средств. С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника и даже нарушений функции почек, особенно при применении комбинации препарата ПЛАТИКАД® и фторурацила.

Пациенты должны быть подробно проинформированы о возможности развития диареи/рвоты и нейтропении после применения оксалиплатина в комбинации с фторурацилом с рекомендацией при их появлении немедленно обратиться к своему лечащему врачу для срочного получения необходимого лечения по поводу развития указанных симптомов.

При применении препарата ПЛАТИКАД® сообщалось о случаях развития ишемии кишечника, включая летальные исходы. В случае развития ишемии кишечника следует прекратить применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия.

Если оксалиплатин комбинируется с фторурацилом (с кальция фолинатом или без него), при развитии токсичности, связанной с фторурацилом, следует применять обычную в этих случаях коррекцию дозы фторурацила (см. инструкцию по применению фторурацила). Признаками и симптомами синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии могут быть головная боль, нарушение умственных способностей, судороги, нарушения зрения (от расплывчатости изображения до слепоты), сочетающиеся или нет с повышением артериального давления (см. раздел "Нежелательные реакции"). Диагноз синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии подтверждается с помощью магнитно-резонансной или компьютерной томографии головного мозга.

При лечении препаратом ПЛАТИКАД® сообщалось о развитии таких нежелательных реакций как сепсис, нейтропенический сепсис или септический шок (включая летальные исходы) (см. раздел "Нежелательные реакции"). Применение препарата следует прекратить в случае развития любого из перечисленных состояний.

При применении препарата ПЛАТИКАД® сообщалось о случаях развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, включая летальные исходы. При развития данного состояния следует прекратить применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия.

Гемолитико-уремический синдром является жизнеугрожающей нежелательной реакцией. Применение оксалиплатина должно быть прекращено при появлении первых симптомов микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение концентраций билирубина, креатинина, азота мочевины, активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. Развивающаяся при этом почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и может потребовать применение диализа.

В случае отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени или развития портальной гипертензии, не являющихся с очевидностью следствием наличия метастазов в печени, следует обследовать пациента на предмет очень редко встречающегося поражения печеночных сосудов, вызываемого оксалиплатином.

При применении оксалиплатина возможно развитие удлинения интервала QT (см. раздел "Нежелательные реакции"), которое может привести к возникновению тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", возможно с летальным исходом. У пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT, или пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия) препарат ПЛАТИКАД® следует применять с осторожностью. При развитии удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить.

При применении оксалиплатина отмечалось развитие острого коронарного синдрома (включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и остановку сердца) и сердечных аритмий (включая брадиаритмию, тахикардию и фибрилляцию предсердий). В случае развития острого коронарного синдрома или сердечных аритмий может потребоваться перерыв или прекращение лечения с помощью препарата ПЛАТИКАД® на основе индивидуальной оценки соотношения предполагаемой пользы и возможного риска для пациента. Боль в груди или учащенное сердцебиение могут быть симптомами сердечного приступа. В случае возникновения подобных симптомов необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью для проведения обследования и получения соответствующего лечения.

При применении препарата ПЛАТИКАД® отмечалось развитие рабдомиолиза, включая летальные исходы. В случае появления боли в мышцах и отечности в сочетании со слабостью, лихорадкой или потемнением мочи, лечение препаратом ПЛАТИКАД® должно быть прекращено. Если диагноз рабдомиолиза подтвердился, то должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении с препаратом ПЛАТИКАД® лекарственных препаратов, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (см. разделы "Нежелательные реакции", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

При применении препарата ПЛАТИКАД® возможно развитие язвы двенадцатиперстной кишки и ее потенциальных осложнений, таких как язвенное кровотечение и перфорация язвы, которые могут быть летальными. В случае развития язвы двенадцатиперстной кишки лечение препаратом ПЛАТИКАД® необходимо прекратить и должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия.

Препарат ПЛАТИКАД® нельзя вводить внутрибрюшинно, так как при таком введение может развиться кровотечение в брюшную полость.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение.

Женщинам с детородным потенциалом и мужчинам во время лечения оксалиплатином и после окончания лечения в течение 9 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин следует использовать надежные методы контрацепции.

Инструкции по обращению с цитотоксическими препаратами

При обращении медицинского персонала с данным цитотоксичным препаратом требуется соблюдение всех мер предосторожности, гарантирующих защиту работника и его окружения. Приготовление раствора цитотоксического препарата для внутривенного введения должно проводиться специально обученным опытным персоналом, обладающим знаниями о препарате, в условиях, гарантирующих защиту персонала, работающего с лекарственными препаратами, и его окружения, в соответствии с правилами, установленными в медицинском учреждении. Работы необходимо проводить в специально отведенном для этого месте. В данной зоне запрещено курить, принимать пищу и пить. Работники при обращении с препаратом должны использовать соответствующие материалы и одежду, в частности халаты с длинными рукавами, защитные маски, головные уборы, защитные очки, стерильные одноразовые перчатки, защитные покрытия для рабочей зоны, специальные контейнеры и мешки для сбора отходов. Необходимо проявлять осторожность при обращении с каловыми и рвотными массами. Беременные женщины должны быть предупреждены о необходимости избегать обращения с являющимся цитотоксичным оксалиплатином. В случае контакта концентрата или инфузионного раствора оксалиплатина с кожными покровами необходимо немедленно и тщательно промыть место контакта водой. В случае контакта концентрата или инфузионного раствора оксалиплатина со слизистыми оболочками необходимо немедленно и тщательно промыть соответствующие участки водой.

Не изучалось. Однако применение оксалиплатина увеличивает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на скорость и адекватность реакции, которые могут оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Нарушения зрения, в особенности преходящая потеря зрения (обратимая после отмены терапии) могут представлять опасность для пациентов при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о возможном влиянии этих явлений на их способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

• БИОКАД АО