Трансларна® (Translarna®)

Нонсенс-мутация ДНК вызывает преждевременный стоп-кодон в мРНК. В результате прекращается синтез полноразмерного белка. Аталурен позволяет транслирующей рибосоме считать информацию с мРНК, содержащей преждевременный стоп-кодон, и синтезировать полноразмерный белок.

Анализ клеточных мутаций в исследованиях in vitro и на икре рыб, культивируемой в растворе аталурена, показал, что аталурен запускает рибосомальную трансляцию с колоколообразным (перевернутым U-образным) соотношением концентрация-реакция. Предполагается, что соотношение концентрация-реакция in vivo также будет иметь колоколообразную форму. Однако данных, полученных в исследованиях мышечной дистрофии in vivo у мышей и человека недостаточно для подтверждения этой гипотезы.

В исследованиях in vitro максимальная активность аталурена достигалась увеличением продолжительности экспозиции. После удаления аталурена его влияние на рибосомальное считывание информации с преждевременных стоп-кодонов прекращалось.

Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 404 пациентов мужского пола в возрасте от 5 до 20 лет показали, что аталурен в при приеме в течение 28 дней в дозе 40 мг/кг/сут позволяет синтезировать полноразмерный белок дистрофии и замедляет потерю двигательных способностей у больных с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД). Так показатели мышечной функции тестировались по длине дистанции, пройденной пациентами без остановки и вспомогательных приспособлений за 6 минут (6MWD-тест). Также к окончанию исследования у этих пациентов показатели времени преодоления 10 метров, времени подъема на 4 ступеньки и времени спуска с 4х ступенек были лучше по сравнению с показателями в группе плацебо.

Всасывание и распределение

Несмотря на то, что аталурен практически нерастворим в воде, после приема внутрь он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Среднее значение пикового уровня аталурена в плазме крови достигается через 1,5 часа после приема и носит дозозависимый характер. Средняя относительная биодоступность аталурена составляет не менее 55% при приеме через 30 мин после еды.

In vitro 99,6% аталурена связывается с белками плазмы, степень связывания не зависит от концентрации в плазме. Аталурен не связывается с красными клетками крови.

В исследованиях на здоровых добровольцах относительная биодоступность аталурена при повторном приеме была ниже примерно на 40%, чем после приема первой дозы. Снижение относительной биодоступности наступает примерно через 60 часов после приема первой дозы.

Равновесная концентрация аталурена в плазме крови при рекомендованном режиме дозирования устанавливается примерно через две недели. Кумуляции аталурена при повторных дозах не наблюдается.

Метаболизм и выведение

Аталурен метаболизируется путем конъюгации с помощью фермента уридин-дифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT1A9), преимущественно в печени и кишечнике. В исследованиях in vivo после перорального введения меченого радиоактивного аталурена в плазме обнаруживался единственный метаболит - аталурен-O-1β-ацил-глукуронид. Концентрация этого метаболита в плазме составляет около 8% от AUC_{аталурен}.

Период полувыведения Т_1/2 аталурена составляет 2-6 часов и в большей степени зависит от функционального состояния печени и почек, чем от введенной дозы.

После однократно введённой радиометки аталурен определялся в равных пропорциях в кале и моче. Также в моче, помимо аталурена в концентрации <1%, обнаруживается его метаболит в концентрации 49%.

При повторном пероральном приеме аталурена в дозах от 10 до 50 мг/кг, кумулятивного эффекта не наблюдается.

Особые группы пациентов

Нет клинически подтвержденных данных о различиях фармакологических показателей аталурена в зависимости от возраста, пола или расы.

Пациенты с нарушениями функции почек

Исследований влияния аталурена на фармакокинетику пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Требуется осторожность при назначении аталурена таким пациентам (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания").

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

Врожденная злокачественная мышечная дистрофия Дюшенна (МДД), обусловленная нонсенс-мутацией в гене дистрофина, у взрослых и детей старше 2х лет.

• Повышенная чувствительность к аталурену или любому другому компоненту, входящему в состав препарата,
• совместное применение с внутривенным введением антибиотиков группы аминогликозидов,
• беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"),
• детский возраст до 2х лет.

При нарушении функции почек.

Беременность

Недостаточно данных об использовании препарата Трансларна® у беременных женщин. Однако исследования на животных показали репродуктивную токсичность аталурена. Поэтому применение препарата Трансларна® у беременных женщин не рекомендуется.

Период грудного вскармливания

Не установлено, выделяются ли аталурен или его метаболиты с женским молоком. Но в исследованиях на животных было показано, что аталурен и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период применения препарата Трансларна®.

Не проводилось клинических исследований для оценки влияния препарата Трансларна® на фертильность человека. Исследования на животных не выявили опасного влияния препарата Трансларна® на фертильность.

Для приема внутрь.

Препарат Трансларна® должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения мышечной дистрофии.

Взрослые и дети старше 2х лет с массой тела более 12 кг принимают препарат Трансларна® внутрь 3 раза в день в дозировке, представленной в таблице ниже. Рекомендованный интервал между приемом утренней и дневной дозы и между приемом дневной и вечерней дозы - 6 часов. Интервал между приемом вечерней дозы и следующей утренней дозы должен составлять 12 часов.

Перед применением содержимое необходимого количества саше растворяют в достаточном количестве жидкости или жидкой пищи (не менее 30 мл воды, молока или фруктового сока или 3х столовых ложек йогурта, яблочного пюре и т.п.) и хорошо перемешивают. Срок хранения приготовленного к приему препарата см. в разделе "Условия хранения".

Дозы

Рекомендованная суточная доза аталурена составляет 40 мг/кг веса.

Рекомендованная доза для утреннего приема составляет 10 мг/кг веса.

Рекомендованная доза для дневного приема составляет 10 мг/кг веса.

Рекомендованная доза для вечернего приема составляет 20 мг/кг веса.

В таблице ниже представлен расчет количества саше на каждый прием в зависимости от массы тела:

В случае задержки приема утренней или дневной дозы менее чем на 3 часа или вечерней дозы менее чем на 6 часов, задержанную дозу необходимо принять. Все последующие дозы принимаются по обычному графику.

Если задержка в приеме утренней или дневной дозы составляет более 3 часов, а вечерней дозы - более 6 часов, то задержанная доза пропускается (не следует принимать двойную дозу, т.к. увеличение дозы выше рекомендованной может привести к снижению эффективности препарата). Все последующие дозы принимаются по обычному графику.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Исследований эффективности и безопасности препарата Трансларна® у пациентов старше 65 лет не проводилось.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследований эффективности и безопасности препарата Трансларна® у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось.

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы препарата Трансларна® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и с нарушениями средней степени тяжести.

Дети

Детям с массой тела ≥ 12 кг препарат назначается согласно таблице выше.

Исследований эффективности и безопасности препарата Трансларна® у детей в возрасте от 6 месяцев до 2 лет не проводилось.

Общий профиль безопасности препарата Трансларна® оценивался на основании данных 48-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных с участием 232 пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, принимавшими препарат Трансларна® в дозе 40 мг/кг/сут (10/10/20 мг/кг, n=172) или 80 мг/кг/сут (20/20/40 мг/кг, n=60) или плацебо (n=172).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 5%) были рвота, головная боль, тошнота, диарея, боль в верхней части живота, метеоризм. Все эти реакции были слабовыраженными. Серьезных нежелательных реакций, связанных с приемом препарата Трансларна®, в ходе клинических исследований не наблюдалось.

В 28-недельном открытом исследовании безопасности аталурена с участием пациентов в возрасте от 2 до 5 лет (n=14) наиболее часто наблюдалось общее недомогание (7,1%), гипертермия (42,9%), инфекционный отит (28,6%), и сыпь (21,4%) по сравнению с пациентами старше 5 лет. Однако такие жалобы являются характерными для данной возрастной группы. Данное исследование показало сопоставимый профиль безопасности аталурена для пациентов в возрасте 2-5 лет по сравнению с пациентами 5 лет и старше.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), частота побочных реакций распределяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10) и часто (≥ от 1/100 до <1/10).

Изменения липидного профиля

При приеме препарата Трансларна® возможно повышение уровня общего холестерина и триглицеридов. Единичные случаи повышения уровня липидов сыворотки сроки после 4х недель терапии.

Показатели функции почек

В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов, принимавших препарат Трансларна®, наблюдалось повышение уровня креатинина, повышение концентрации азота мочевины крови, повышение уровня цистатина С. Данные показатели стабилизировались в начале исследования и не изменялись в ходе исследования.

Симптомы: у здоровых добровольцев, принимавших препарат Трансларна® в дозе 200 мг/кг наблюдались транзиторные симптомы передозировки: слабо выраженная головная боль, тошнота, рвота, диарея. Серьезных нежелательных реакций не наблюдалось. В случае передозировки возможно появление нежелательных явлений (см. раздел "Побочное действие").

Лечение: специфический антидот не установлен. В случае передозировки следует обратиться к врачу и тщательно контролировать клиническое состояние пациента.

Антибиотики группы аминогликозидов

Не рекомендуется одновременное применение препарата Трансларна® и внутривенное введение аминогликозидов, т.к. усиливается нефротоксический эффект последних. Также при такой схеме лечения возможно повышение уровня креатинина в сыворотке крови. После прекращения одновременного применения препарата Трансларна® и аминогликозидов уровень креатинина возвращается к норме.

На период лечения внутривенными формами аминогликозидов рекомендуется прекратить прием препарата Трансларна® и возобновить через 2 дня после окончания введения аминогликозидов.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику аталурена

Алтаурен является субстратом уридинфосфатглюкуронилтрансферазы (UGT1A9). В исследованиях in vitro при одновременном применении препарата Трансларна® и индукторов метаболических ферментов, включая UGT1A9, наблюдалось снижение экспозиции аталурена на 29%. Клинических исследований влияния индукторов UGT1A9 на эффективность и безопасность препарата Трансларна® у пациентов не проводилось. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Трансларна® и индукторов UGT1A9 (рифампицин).

Влияние аталурена на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях in vitro аталурен ингибировал активность UGT1A9, транспортера органического аниона 1 (ОАТ1), транспортера органического аниона 3 (ОАТ3) и полипептидного транспортера 1В3 (ОАТР1В3).

Совместное применение аталурена и микофенолата мофетила не влияет на экспозицию его активного метаболита микофеноловой кислоты (субстрат UGT1A9). Не требуется корректировка дозы субстратов UGT1A9 при совместном применении с препаратом Трансларна®.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении аталурена и субстратов ОАТ1 или ОАТР1В3 (осельтамивир, ацикловир, каптоприл, фуросемид, буметанид, валсартан, правастатин, розувастатин, аторвастатин, питавастатин) в связи с риском увеличения концентрации этих препаратов.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении аталурена и субстратов ОАТ3 (Ципрофлоксацин). В клинических исследованиях экспозиция ципрофлоксацина в присутствии аталурена повышалась на 32%, а экспозиция адефовира - на 60%.

В исследованиях in vitro аталурен не оказывал влияния на активность Р-гликопротеина (P-gp) и цитохрома Р450.

Совместное применение кортикостероидов (дефлазакорт, преднизолон, преднизон) не изменяло плазменную концентрацию аталурена, поэтому коррекции дозы не требуется.

Поскольку механизм усиления нефротоксического эффекта аминогликозидов в присутствии аталурена неизвестен, применение других препаратов, обладающих нефротоксичностью, совместно с аталуреном не рекомендуется.

Препараты, влияющие на активность Р-гликопротеина (P-gp)

Исследования in vitro показали, что аталурен не является субстратом Р-гликопротеина. Не ожидается, что ингибиторы Р-гликопротеина будут оказывать влияние на фармакокинетику аталурена.

Перед назначением препарата Трансларна® необходимо провести генетическое исследование на наличие нонсенс-мутации в генедистрофина.

При применении препарата Трансларна® возможно изменение липидного профиля (повышение уровня триглицеридов и холестерина). Поэтому рекомендуется не реже одного раза в год проводить анализ крови на содержание общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов.

Поскольку при одновременном применении препарата Трансларна® и системных кортикостероидов повышается риск развития артериальной гипертензии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"), рекомендуется контролировать систолическое и диастолическое артериальное давление не реже одного раза в 6 месяцев.

Поскольку при приеме препарата Трансларна® возможно увеличение среднего уровня креатинина сыворотки крови, азота мочевины крови (АМК) и цистатина С, не реже одного раза в год проводить анализ крови по этим показателям.

С осторожностью назначают препарат Трансларна® при одновременном приеме с индукторами UGT1A9 или субстратами ОАТ1, ОАТ3, или ОАТР1В3 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Одновременное применение препарата Трансларна® и внутривенных форм аминогликозидов и других нефротоксических агентов (например, ванкомицин) повышает нефротоксический эффект последних (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Если избежать одновременного введения препарата Траснларна® с нефротоксическим агентом не представляется возможным, необходимо регулярно контролировать функцию почек.

В связи с возможным развитием дегидратации при применении препарата Трансларна®, пациентам рекомендуется принимать достаточное количество жидкости.

Специальных исследований не проводилось, но при возникновении нежелательных явлений, способных повлиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Приготовленный к приему препарат может храниться в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике) или в течение 3х часов при комнатной температуре (от 15 до 30 °С).

Хранить в недоступном для детей месте.

• БИОМАПАС ООО