Урофлекс (Uroflex)

Всасывание

После приема препарата внутрь толтеродин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация (С_mах) в сыворотке крови достигается через 1-2 ч.

В диапазоне терапевтических доз (1-4 мг) существует линейная зависимость между значением С_mах в сыворотке крови и дозой препарата.

Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 и 17% у большинства пациентов.

Пища не влияет на биодоступность толтеродина, хотя его концентрация в крови при этом

повышается.

Распределение

Равновесная концентрация (C_ss) толтеродина достигается в течение 2 дней после приема. Объем распределения (V_d) толтеродина - 113 л.

Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3,7% и 36% соответственно. Вследствие различия в связывании с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита величина площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) толтеродина у лиц с недостаточной активность изофермента CYP2D6 близка к сумме величин AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Следовательно, безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности изофермента CYP2D6.

Метаболизм

Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного изофермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5- гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата.

У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточной активностью изофермента CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментом CYP3A4 с образованием N- дезалкилированного толтеродина, не обладающего фармакологической активностью.

Выведение

Системный клиренс толтеродина в сыворотке у большинства пациентов составляет около 30 л/ч. После приема препарата период полувыведения (Т_1/2) толтеродина составляет 2-3 ч, а Т_1/2 5-гидроксиметильного метаболита - 3-4 ч. У лиц с пониженным метаболизмом Т_1/2 составляет около 10 ч.

Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита. Примерно 77% толтеродина выводится с мочой и 17% - с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и около 4% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5- карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота составляют, соответственно, около 51% и 29% от того количества, что выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Величина AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у пациентов с циррозом печени.

Средняя величина AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Содержание в плазме крови других метаболитов у этих пациентов значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения AUC этих метаболитов неизвестно.

Толтеродин может вызвать легкие и умеренно выраженные антимускариновые эффекты, такие как сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия и снижение выделения слезной жидкости.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), частота неизвестна (нельзя выявить частоту на основании имеющихся данных).

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение массы тела.

Нарушения со стороны сердца: часто - ощущение сильного сердцебиения; нечасто - тахикардия, аритмия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, сонливость, парестезия; нечасто - ухудшение памяти.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - ксерофтальмия (сухость склер); нарушение зрения, включая нарушение аккомодации.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - сухость слизистой оболочки полости рта; часто - диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота, диарея; нечасто - гастроэзофагеальный рефлюкс.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия, задержка мочеиспускания.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сухость кожи; частота неизвестна - ангионевротический отек.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - бронхит.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - "приливы" крови к коже лица.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, боль в груди, периферические отеки.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции; частота неизвестна - анафилактоидные реакции.

Нарушения психики: нечасто - нервозность; частота неизвестна - спутанность сознания, галлюцинации, дезориентация.

Наиболее тяжелые симптомы передозировки: нарушение аккомодации и затрудненное мочеиспускание, также возможны галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, нарушение дыхания, тахикардия, задержка мочеиспускания, расширение зрачков, удлинение интервала QT.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия. При развитии галлюцинаций, сильного возбуждения - физостигмин, при судорогах или выраженном возбуждении - анксиолитики бензодиазепиновой структуры, при развившейся дыхательной недостаточности - искусственная вентиляция легких; при тахикардии - бета-адреноблокаторы; при задержке мочеиспускания - катетеризация мочевого пузыря; при мидриазе - пилокарпин в глазных каплях и/или перевод пациента в темное помещение. При передозировке предпринимаются необходимые мероприятия, направленные на коррекцию удлинения интервала QT.

• АКТАВИС ООО