Веротекан (Verotekan)

Применение при беременности

Применение топотекана при беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Данные исследований на животных указывают, что топотекан может оказывать токсическое воздействие на плод и эмбрион при применении у беременных женщин. При исследовании применения топотекана у крыс и кроликов в дозах ниже клинических были выявлены эмбриотоксический, фетотоксический и тератогенный эффекты.

Применение в период грудного вскармливания

Применение топотекана при грудном вскармливании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Не известно выделяется ли топотекан с молоком у человека, однако он выделяется в высоких концентрациях с молоком у крыс. Учитывая риск серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать избегать наступления беременности во время терапии топотеканом и срочно информировать врача при наступлении таковой.

Тест на беременность

Перед применением топотекана у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести обследование на наличие беременности.

Контрацепция

Женщины: следует использовать надежные методы конрацепции (при использовании которых вероятность наступления беременности составляет менее 1%) во время терапии топотеканом и другими цитотоксическими препаратами.

Мужчины: мужчинам, получающим топотекан и спустя 3 месяца после его отмены, при половых контактах следует использовать презерватив в виду генотоксического действия препарата.

Нарушение фертильности

При исследовании репродуктивной токсичности у крыс влияния на мужскую и женскую фертильность не выявлено. Однако топотекан обладает генотоксическим действием и нельзя исключить его влияния на фертильность, в том числе мужскую, аналогично другим цитотоксическим препаратам.

Препарат Веротекан, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, необходимо применять под наблюдением врача, имеющего опыт использования химиотерапии и в специализированных отделениях.

Препарат Веротекан, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, следует восстановить и развести перед введением (см. инструкцию по приготовлению раствора).

Перед проведением первого курса терапии препаратом необходимо наличие следующих исходных показателей: исходное количество нейтрофилов ≥1,5⁹/л, исходное количество тромбоцитов ≥100x10⁹/л, концентрация гемоглобина ≥ 9 г/дл (после гемотрансфузии, если таковая необходима).

Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста

Мелкоклеточный рак легкого, рак яичника

Терапию топотеканом проводят ежедневно в течение 5 последовательных дней в виде в/в инфузии продолжительностью
30 мин, с трехнедельным интервалом между началом каждого курса.

Рекомендовано проведение минимум 4 курсов терапии при условии отсутствия прогрессирования заболевания. В клинических исследованиях медиана времени ответа на терапию при раке яичника составляла 7,6-11,7 недель, при мелкоклеточном раке легкого 6,1 недель. В клинических исследованиях при раке яичника у 18 % пациенток начальный ответ был получен при проведении пяти и более курсов терапии.

Начальная доза

Рекомендованная суточная доза топотекана составляет 1,5 мг/м в течение 5 последовательных дней каждый 21 день.

Последующие дозы

Повторное введение препарата проводят только у пациентов со следующими показателями: количество нейтрофилов ≥1х10⁹/л, количество тромбоцитов ≥100х10⁹/л, концентрация гемоглобина ≥ 9 г/дл (после гемотрансфузии, если таковая необходима).

Согласно стандартам, принятым в онкологической практике, ведение пациентов с нейтропенией предполагает либо применение топотекана с другими препаратами (например, гранулоцитарнымколониестимулирующим фактором (Г-КСФ)), либо уменьшение дозы топотекана для поддержания приемлемого количества нейтрофилов. При необходимости уменьшения дозы топотекана у пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5х10⁹/л) в течение
7 дней или более, или с тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, или в случае отсрочки лечения по причине нейтропении, дозу следует снизить на 0,25 мг/м² в сутки до 1,25 мг/м2 в сутки (в дальнейшем — до
1,0 мг/м² в сутки при необходимости).
Аналогичным образом следует уменьшить дозу препарата при снижении количества тромбоцитов менее 25х10⁹/л.
В клинических исследованиях терапию топотеканом прекращали, если требовалось снизить дозу ниже 1,0 мг/м 2.

Рак шейки матки

Начальная доза

Рекомендуемая суточная доза топотекана составляет 0,75 мг/м² в виде 30-минутной в/в инфузии ежедневно в 1-й, 2-й и 3-й дни курса. В 1-й день терапии после введения топотекана проводят в/в инфузиюцисплатина в дозе 50 мг/м² . Данную схему терапии повторяют каждый 21 день; в течение/за 6 курсов либо до появления признаков прогрессирования заболевания.

Последующие дозы

Повторное введение препарата проводят только у пациенток со следующими показателями: количество нейтрофилов
≥1,5х 10⁹/л, количество тромбоцитов концентрация гемоглобина ≥ 9 г/дл (после гемотрасфузии, если таковая необходима).

Согласно стандартам, принятым в онкологической практике, ведение пациентов с нейтропенией предполагает либо применение топотекана с другими препаратами (например, Г-КСФ), либо уменьшение дозы топотекана для поддержания приемлемого количества нейтрофилов.

При необходимости уменьшения дозы топотекана у пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5х10⁹/л) в течение 7 или более дней, или с тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, или в случае отсрочки лечения по причине нейтропении, дозу для последующих курсов следует снизить на 20 % до 0,6 мг/м² в сутки (в дальнейшем — до 0,45 мг/м² в сутки).

Аналогичным образом следует уменьшить дозу препарата при уменьшении количества тромбоцитов менее 25х10⁹/л.

Особые группы пациентов

Дети

Применение препарата у детей младше 18 лет противопоказано, имеющийся опыт применения препарата у детей недостаточен.

Пациенты пожилого возраста

Различий в эффективности препарата у пациентов в возрасте старше и моложе 65 лет не отмечено.

Пациенты с нарушением функции почек

Монотерапия

Рекомендуемые суточные дозы для пациентов с клиренсом креатинина:

≥ 40 мл/мин — коррекция режима дозирования не требуется;

от 20 до 39 мл/мин — 0,75 мг/м² в день в течение 5 дней подряд;

<20 мл/мин — недостаточно данных для рекомендаций.

Рекомендации по режиму дозирования у пациентов с клиренсом креатинина от 20 до 39 мл/мин основаны на исследованиях у пациентов с распространенным опухолевым процессом.

Комбинированная терапия

Начинать терапию топотеканом в комбинации с цисплатином для лечения рака шейки матки рекомендуется только у пациенток с концентрацией креатинина в плазме крови не более 1,5 мг/дл. В случае увеличения концентрации креатинина в плазме крови более 1,5 мг/дл на фоне терапии, необходимо следовать указаниям по уменьшению дозы или полной отмене терапии в соответствие с инструкцией по медицинскому применению цисплатина. Нет достаточных данных по продолжению монотерапиитопотеканом после отмены комбинированной терапии цисплатином.

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

У пациентов с нарушением функции печени (сывороточная концентрация билирубина от 1,5 до 10 мг/дл) коррекция дозы не требуется.

Недостаточно опыта применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (сывороточная концентрация билирубина ≥ 10 мг/дл) вследствие цирроза печени. Препарат не рекомендуется к применению у данной группы пациентов.

У пациентов с нарушением функции печени отмечена переносимость терапии препаратом в дозе 1,5 мг/м² в течение 5 дней каждые 3 недели, с небольшим уменьшением клиренса топотекана.

Комбинированная терапия

При применении препарата с другими цитотоксическими средствами может возникать необходимость в коррекции его дозы.

Инструкция по приготовлению раствора

Перед применение препарат следует восстановить и развести.

Содержимое флакона растворить в 1 мл стерильной воды для инъекций для получения восстановленного раствора с концентрацией 1 мг/мл. Восстановленный раствор необходимо разбавить 0,9 % раствором натрия хлорида (растовор для инфузий) или 5 % раствором декстрозы (раствор для инфузий) до концентрации 25-50 мкг/мл приготовленного раствора.

При работе с препаратом необходимо следовать рутинным правилам работы с противоопухолевыми препаратами и их утилизации:

• необходимо обучение персонала работе с препаратом;
• медицинскому персоналу следует исключить контакт с препаратом во время беременности; при восстановлении лиофилизата необходимо пользоваться защитной одеждой, маской, очками и перчатками;
• все предметы, использованные при работе с препаратом, включая перчатки, следует утилизировать в контейнеры для отходов высокого риска для последующей температурной обработки; жидкие отходы следует смывать большим количеством воды; - при случайном контакте с кожными покровами или при попадании в глаза необходимо незамедлительно обильно промыть их водой.

В связи с тем, что препарат не содержит антибактериальных консервантов, восстановленный и разведенный растворы следует использовать непосредственно после приготовления.

В клинических исследованиях при раке яичника длительное в/в применение препарата (более 6 курсов) не ассоциировалось с увеличением частоты гематологической токсичности.

Длительное применение не вызывает усиления токсического действия топотекана. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Ниже представлена частота нежелательных реакций, отмеченная при применении препарата в монотерапии.

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях, перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативноправовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции распределены по частоте возникновения, начиная с самых частых. В пределах каждой частоты встречаемости нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Для оценки частоты использованы следующие критерии:: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть оценена, исходя из имеющихся данных).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции; часто — сепсис¹ .

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, нейтропения (см «Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта»), тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто панцитопения; частота неизвестна выраженные кровотечения (обусловленные тромбоцитопенией).

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность, включая кожную сыпь; редко — анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия (в т.ч.тяжелой степени).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:редко — интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) (в некоторых случайх со смертельным исходом).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота и диарея (в том числе тяжелой степени), запор, боль в животе², мукозит; частота неизвестна — перфорация органов желудочно-кишечного тракта.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто кожный зуд.

Общие растройства и нарушения в месте введения: очень часто повышение температуры тела, астения, повышенная утомляемость; часто — ухудшение самочувствия; очень редко — экстравазация³ ; частота неизвестна — воспаление слизистых оболочек.

¹-смертельные случаи от сепсиса были зарегистрированы в группе пациентов, получавших топотекан.

²-случаи нейтропенического колита, включая случаи с летальным исходом, расценивались как осложнения лекарственно-обусловленной нейтропении.

³-реакции были слабыми и обычно не требовали специальной терапии.

Недостаточно данных о причинно-следственной связи следующих нежелательных явлений и приемом топотекана: артралгия, повышение активности «печеночных» трансаминаз, боль (во всем теле, скелетная боль, в грудной клетке), головная боль.

Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Симптомы

Были зарегистрированы случаи передозировки у пациентов во время терапии топотеканом в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (передозировка вплоть до 10-кратного от рекомендуемой дозы). Основным осложнением от передозировки препарата является угнетение костномозгового кроветворения. Наблюдаемые признаки и симптомы передозировки согласуются с известными нежелательными реакциями, связанными с топотеканом. Кроме того, после передозировки были зарегистрированы случаи повышения активности печеночных ферментов и развития мукозитов.

Лечение

Антидот при передозировке топотекана неизвестен.

Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям или по рекомендациям национального токсикологического центра, если таковой имеется.

Как и в случае других миелосупрессивных цитотоксических препаратов, миелосупрессия увеличивается при применении топотекана в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (например, паклитакселом или этопозидом), что требует уменьшения дозы. При применении топотекана в комбинациях с препаратами платины (например, цисплатин или карбоплатин) прослеживается четкая зависимость взаимодействия между препаратами от последовательности их введения, а именно, от введения препарата платины на 1-й или 5-й день применения топотекана. Следует применять оба препарата в меньшей дозе в случае введения препарата платины в 1-й день терапии топотеканом, чем при применении препарата платины на 5-й день терапии топотеканом.

После в/в введения топотекана при раке яичника (0,75 мг/м²/сутки 5 дней подряд) и цисплатина (60 мг/м²/сутки в 1-й день) у 13 пациенток средние значения клиренса топотекана в плазме крови на 5-й день терапии были несколько ниже, чем в 1-й день. В результате системная экспозиция общего топотекана, оценка по величене AUC и Сmах, на 5-й день терапии была выше на 12 % (95 % доверительного интервала (ДИ): от 2 % до 24%) и 23 % (95 % ДИ: от 7 % до 63%) соответственно.
Отсутствуют данные о фармакокинетических взаимодействиях при применении топотекана (0,75 мг/м²/сутки 3 дня подряд) и цисплатина (50 мг/м²/сутки в 1-й день) при раке шейки матки.
Топотекан не подавляет активность изоферментов системы цитохрома Р450 В популяционных фармакокинетических исследованиях одновременное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или глюкокортикостероидов (инфузии проводились через разные в/в системы или использовался иной путь введения) не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику в/в вводимого топотекана.
Топотекан является субстратом как для белка резистентности рака молочной железы BCRP (ABCG2), так и для АВСТ 1
(Р-гликопротеин). Элакридар значительно меньше влияет на фармакокинетикутопотекана, в/в введенного, чем принятого перорально.

Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений (особенно повышенной утомляемости и слабости) при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

• ВЕРОФАРМ ООО